论正畸临床研究的困境及出路

    不同学科的发展速度具有不均衡性，Platt（1）认为某些系统的科研思维方法导致了一些学科的发展速度比其它学科快；而Kuhn（2）总结出科学发展的共性特点是某领域的研究人员对该学科要解决的中心问题及研究方法具有基本的共识，大家向着共同的研究目标，采用共享的研究模型，才能促进学科的健康发展。口腔正畸学关注的对象是人体结构最复杂的部位-----头颅的中下部解剖结构的位置关系（牙齿、骨骼等）、功能（咀嚼、发音等）、美观（面形变化）、生长变化（正常及异常生长）、治疗影响（不同医师、不同矫治技术及方法的影响）、稳定性等，如果再考虑患者的心理、医师审美观点等社会心理因素，加上医学伦理道德又决定了医学研究人员不能向研究机器一样任意研究人体----这一世界上最复杂的“机器”，所有这些特点决定了对以“人”为研究对象的医学临床研究是世界上最复杂的难题。面对这样一个以复杂系统为研究对象的临床正畸学，中国正畸界具备了快速发展的条件吗？

一、            中国正畸界对研究方向是否有共识？

虽然口腔正畸学无疑是一门临床学科，正畸专家们在面向正畸医师的各种讲座也知道选择临床内容，但大多数正畸专家研究的却是细胞、分子、基因等，为了减轻数据分析的工作量，我们以目前学术界公认的SCI论文内容来反映正畸界目前的研究方向。从2009年中国正畸界发表SCI论文的检索结果来看，在正畸专业3大SCI收录杂志发表的论文只有20篇（其中以患者为研究对象的只有5篇），而同样这几家院校正畸科在非正畸杂志上发表的SCI论文的数则高达93篇（该统计不包括没有在正畸SCI杂志上发表论文的其它院校在SCI杂志上发表的论文数，相信会远高于这个数目），充分显示出SCI影响因子的导向作用。众所周知，SCI影响因子反映的是被引用率，其性质决定了越是被高度分化的专业，被引用的圈子就越小，而越是未分化的基础学科被引用的圈子就越大，口腔正畸作为口腔医学中的一门毕业后教育学科，专科特点之强，连通科口腔医师都很少涉足正畸学知识，其影响因子不高是显而易见的。目前口腔正畸杂志被SCI收录的只有3本，其中影响因子最高的是美国正畸学杂志（目前是1.442），其次是Angle正畸杂志（目前是1.166），和欧洲正畸学杂志（目前是1.015），（2010年新增一本正畸与颅面研究杂志，影响因子1.607，后来居上），因此如果正畸医师发表的SCI论文高于2通常提示这篇文章已经进入其它领域，而且一般的规律是文章越基础，影响因子越高。问题是我们是否应该把正畸专业的研究方向引导到基础研究领域？在正畸学研究对象中确实有一部分问题，如力如何调控牙槽骨改建等，必须由基础研究去解决，但这绝对不应该是该领域大多数专业正畸医生的培养目标，这里实际涉及到科研型研究生与临床型研究生的分工和比例问题，目前的SCI导向使大量的正畸研究生不再重视临床水平的提高，与社会对临床专家的需求量及对基础研究人才的需求量正好倒置。从正畸学科发展来讲，如果正畸学者不关注正畸研究，只关注影响因子高低，中国的正畸学不可能快速发展，当然这需要国家相关机构的政策引导。

二、   正畸临床研究的作用

正畸临床研究经常涉及到一种矫治手段对患者引发的治疗效应，但由于正畸治疗疗程动辄2～3年，使以治疗中患者为观察对象的研究变得十分困难，当将患者的个体差异考虑进去后，对矫治疗效差异的解释就更加困难，所以正畸界虽然不断有新型矫治器推出，但这些矫治器的优越性往往仅具有逻辑推理或专家观点方面的依据，很少能拿出强有力的临床证据。究其本质原因有两点：一是前面提到的正畸临床研究设计和实施面临的高度复杂性；二是正畸界对治疗效果的评价缺乏科学的标准。于是，如果想说功能性矫正器优越，就拿出几个用功能性矫正器治疗后面型明显改善的病例，而不去考虑其它矫正器是否能达到同样的效果，因为前瞻性随机临床试验的设计对长达2～3年平均疗程的正畸治疗来说，会使任何一个需要毕业的研究生望而却步，而现阶段的中国正畸界，研究生才是科研的主力军。于是比较现实的做法是动物实验，观察功能性矫正器作用下髁状突及关节窝的骨改建，有趣的是，当基础实验的结果不断在支持功能性矫正器具有促进髁状突生长及关节窝改建的作用的同时（3～5），临床研究却无法观察到它与其它矫正器对下颌生长的影响有何临床可见的优越性（6～8），于是美国正畸界在经历了长期的争议后，目前倾向于否定功能性矫正器具有促进下颌生长的临床效果。笔者在这里既不想否定功能性矫正器的作用，也不是在否定基础研究的作用，而是想说明基础研究与临床研究之间的差别。基础研究可以通过控制各种实验条件，使要对比的两个对象尽量在同一种动物、同一性别、同一年龄，或者细化到同一种组织、同一种细胞、同一种分子等等之间，然后在同一种温度、同一种湿度等等所有条件都相同的情况下，比较不同因素会引起什么样不同的反应。但临床实际患者不可能具备这些前提条件，于是前者得出的结论是否适用于现实世界中伴随所有混杂因素的人体？在什么样的情况下有效？就成了临床研究人员责无旁贷的任务。由此可见，临床研究和基础研究分别扮演着不同的角色，基础研究将整体不断细化、分解到它的组成单元去研究，以最大程度地去除混杂因素。而临床研究却要考虑所有混杂因素存在的情况下，某一干预手段的综合效果。两者一个追根寻源、一个研究组合效应，主攻方向不同，但目标一致，相辅相成，缺一不可。需要提醒正畸医师的是，某些临床研究为了减少混杂因素，采用同种性别、同一年龄等设计，虽然可以较小的样本量发现某一因素的影响，但研究的结论并一定适用于另一性别、其它年龄的患者。临床科研工作者一定要注意样本的代表性问题，而临床医生在接受某项实验结论时，要注意该研究的样本及实验条件是否与你现实中的病例相符合。著名正畸临床研究专家Baumrind教授指出，临床试验设计中对样本限制的条件越多，所得结论的适用范围会越窄（9）。再看临床正畸界存在的第二个问题，治疗后的评价标准，正畸治疗的目标是功能、美观、稳定、健康，但即使是世界上最著名的两个客观评价标准PAR指数和美国ABO标准，实际测量的也只是牙列的排齐程度，而正畸治疗对面形美观的影响，涉及到一种主观性很强的美学判断，主张不拔牙矫治的正畸医师可能会告诉你唇部丰满现代且性感，而主张拔牙矫治的则告诉你直面型才是标准面形，更加美观典雅。加上东西方人对面形美观的认知并非完全相同，所以对治疗效果的评价可能会出现不同的观点。即使是中国专家之间，也可能有的专家更看重牙齿排列，而有的专家更看重面形变化，于是在评价治疗效果好坏时就会出现意见的分歧，而这种分歧有可能影响到矫正器的设计、拔牙不拔牙诊断、矫治方法、疗程等方方面面。比如拔牙矫治中的尖牙远中移动方式有：倾斜移动（Begg、Tip-Edge、传动）、直立移动（方丝弓）、抗倾斜移动（Andrews、Roth直丝弓）三种，分别对应了不同的矫正器和矫正机制，但治疗结束时到底是让尖牙直立，以减小支抗丧失、更多的内收切牙、减小唇突度重要？还是一定要让尖牙达到最佳自然河六标准规定的尖牙倾斜度，甚至过矫正以提高稳定性、并使牙齿的排列及咬合关系尽可能理想更重要？与之结伴而行的是切牙直立一些好？还是唇倾一些好？它们对美观的影响更大？还是对稳定性的影响更大？亦或对牙周组织健康的影响更大？对这些问题的回答也许会影响到正畸医师对矫正器亦或对是否使用种植钉支抗的选择。如果把患者治疗前的错合状态、患者对美观的要求、治疗中伴随的生长发育变化等因素再考虑进去，就不难想像1颗尖牙能引发多少临床研究问题。而这些问题需要设计科学的临床试验去回答，这是临床科研工作者义不容辞的责任。

三、            现阶段我国临床正畸学研究的不足

纵观国内以“错合患者”为研究对象的正畸临床研究文章，大致有两类：一类是病例报道，另一类是样本研究。病例报道一般强调特殊性，要么是错合畸形比较严重或特殊，要么是使用了某种新技术新疗法。这类报道告诉读者的是一种方法的可行性，但常常被作者引申为这种方法比其它方法更好。从循证医学的角度，病例报道是一类比较弱的临床证据，对一个病人有效不能推广到对所有病人有效；对一类病例有效也不能推广到对各类病例都有效；同样，一种方法能治某种病并不说明其它方法不能治同样的病。如果要说明一种新方法比常规技术更加有效，就要进行两组样本间的对比研究。样本研究有前瞻性设计和回顾性设计两种，由于正畸疗程太长，前瞻性随机临床试验很少被正畸医师采用，正畸界最常用的是回顾性样本研究，即用一组以某种方法矫治完成的病例与另一组以其它方法治疗完成的病例去比较疗效差异，比如用一组以功能性矫正器成功治疗的病例与另一组以方丝弓矫正器成功治疗的病例之间去比较，或者用一组以拔牙矫治完成的病例与另一组以非拔牙矫治完成的病例之间去比较，而不去考虑为什么这个患者在治疗开始时使用了功能性矫正器？而不是固定矫正器？为什么这个患者在开始治疗时被正畸医师选择了拔牙矫治而不是不拔牙矫治？以这种设计比较出来的治疗后差异到底有多少是由于矫治技术或方法造成的？有多少是由于患者治疗前的差异造成的？由于正畸疗程已经长到足以使正畸医师忘记患者治疗前被判定应采取某种方案的理由，正畸界倾向于不去考虑治疗前的状况，或者以一些简单的指标如两组的拥挤度相近等来假定两组是相同的，但正畸医师在设计治疗方案时显然不只考虑拥挤度。前瞻性随机临床试验可以有效地避免试验分组的偏倚，但正畸临床的特殊性决定了它并不适合所有的临床试验，比如比较拔牙与非拔牙矫治的差异，最好的设计是比较拔牙与非拔牙均可以治疗的所谓“临界病例”，但如果正畸医师告诉患者你的错合畸形既可以采用拔牙矫治，又可以采用非拔牙矫治，大多数患者将选择非拔牙矫治而使前瞻性的随机分配无法进行下去。目前世界上只有三种实验设计比较“临界病例”拔牙与非拔牙治疗的差异，最理想的是Baumrind教授的前瞻性设计（10），但因为种种原因没有最终完成；第二种是Johnston教授的回顾性设计（11），以多因素判别分析推导出回归方程，再用回归方程从完成病例中筛选出临界病例；第三种是笔者用前瞻性设计的原理，但在回顾性样本上进行试验的模式（12），笔者认为比较适合疗程长，并难以在临床上实施随机分配，但治疗前有完整病历及影像记录的临床研究。其基本模式可以归纳为下图：

图1 正畸回顾性资料研究的“拟前瞻性”设计模型

除了临床科研设计以外，国内正畸临床研究还有一个比较普遍的问题，就是在材料方法部分只重视临床技术或方法的介绍，紧接着就去关注治疗后的测量结果和结论，而不去关注测量方法。在现阶段的临床研究中以头影测量手段为评价方法的占绝大多数，然而相当多的临床医生对头影测量的了解仅限于治疗前的诊断方法，如Steiner分析法，Downs分析法，Tweed分析法等，但对于如何用头影测量来评价牙齿移动则不甚了解。比如正畸医师常用蝶鞍点（S点）向FH平面或河平面作垂线，分别测量治疗前后切缘点或磨牙颊尖点到此垂线的距离来评价切牙或磨牙的矢状方向移动，却常常忽略了治疗前的FH平面或合平面与治疗后的FH平面或合平面已经不是同一个平面。事实上经过2～3年的正畸治疗，几乎所有的参照平面（SN、FH、PP、OP、MP）都可能已经发生了变化，所以如果分别在治疗前后的头颅侧位片上进行测量，实际上测量结果来自两个不同的参照系，其结果的差异很难判断是来自牙齿的移动还是来自参照平面的变化。解决此问题的方法是学习和掌握头影测量中的重叠技术。另一种类似的问题是选用一种新的测量技术或特殊的测量方法，并不去关注这种方法的可靠性，只是为了用它去得出一个临床的结论。比较客观的测量方法是请两个不了解你实验意图的人帮你测量。一篇好的临床研究文章，不仅要有富有创意的临床技术或特色，更重要的是要有科学的实验设计和可靠的测量方法，因此，不是一定要有惊天动地的结论才能发表，而是你得出结论的过程是否科学可信更加重要。

综上所述，中国正畸界要想在正临床研究方面有所突破，必须遵循科学发展的规律，明确本领域的研究方向，大家齐心协力、攻克难关。正畸界近期开展的建立中国口腔正畸疗效评价标准的研究，全国6所大院校正畸科协力提供治疗完成病例的随机样本，全国70余名正畸专家自愿参与提供专家意见，开启了全国正畸界真正意义上的合作研究之先例，必将促进中国口腔正畸事业的蓬勃发展。

本文受卫生部公益性行业基金资助。